Weizmann Institut, Rehowoth - Bei einer Knochenmarkstransplantation werden dem Patienten Stammzellen uebertragen, die zum Knochenmark wandern und dort die Produktion neuer, normaler Blutzellen aufnehmen. Viele Transplantationen scheitern jedoch, weil zu wenig Stammzellen vom Blutkreislauf in das Knochenmark gelangen.

In einer Studie, die im Februar in der Zeitschrift SCIENCE erschien, gelang es einem Team unter der Leitung von Dr. Tsvee Lapidot von der Abteilung Immunologie des Weizmann Instituts, wichtige Elemente jenes Mechanismus zu erklaeren, der fuer die Wanderung der Stammzelle vom Blutkreislauf zum Knochenmark verantwortlich ist. Darueber hinaus konnten die Wissenschaftler den Anteil jener Stammzellen, die letztlich ins Knochenmark gelangten, erheblich steigern. Die Studie wurde an Maeusen mit geschwaechtem Immunsystem durchgefuehrt, denen menschliche Stammzellen uebertragen wurden.

"In der Zukunft kann dieser Ansatz die Erfolgsrate von Knochenmarkstransplantationen beim Menschen erhoehen," sagt Dr. Lapidot. Er fuehrte die Untersuchung mit seinen Teamkollegen Dr. Amnon Peled, Dr. Isabelle Petit und Dr. Orit Kollet durch, sowie mit seinen Abteilungskollegen Dr. Ofer Lider und Dr. Ronen Alon, in Zusammenarbeit mit Prof. Dov Zipori von der Abteilung Molekulare Zellbiologie.

Im Knochenmark reifen taeglich hunderte Millionen Blutzellen heran, rote Blutkoerperchen ebenso wie weisse, die unseren Koerper als Teil des Immunsystems von Infektionen schuetzen. Eine Knochenmarkstransplantation ist fuer Patienten mit Leukaemie und anderen boesartigen Blutkrankheiten oftmals die letzte Heilungsmoeglichkeit. Vor einer Transplantation werden die Zellen des Knochenmarks zerstoert. Danach werden gesunden Zellen intravenoes direkt in den Blutkreislauf des Patienten uebertragen, in der Hoffnung, dass sie das Innere des Knochens erreichen und dort normales Knochenmark produzieren.

KEIN REZEPTOR, KEINE MIGRATION

Nun haben die Wissenschaftler des Weizmann Instituts herausgefunden, dass nur die menschlichen Stammzellen, die mit einem bestimmten Rezeptor - dem sogenannten CXCR4 -- ausgestattet sind, auch das Knochenmark der Versuchsmaeuse erreichten. Dieser Rezeptor ermoeglicht den Stamzzellen die Wanderung zu einembesonderen Signalmolekuel, gennant SDF-1, das von den Knochenmarkszellen freigesetzt wird. Dieser molekulare Lockrufer lotst die menschlichen Stammzellen durch die Waende der Blutgefaesse in die winzigen Hoehlen des Knochenmarks.

"Wir entdeckten, dass menschliche Stammzellen wie Segelboote funktionieren," sagt Lapidot. "Nur wer Segel gesetzt hat, kann den Wind ausnutzen. Aehnlich koennen Stammzellen nur zum Knochenmark wandern, wenn sie einen bestimmten Rezeptor an ihrer Oberflaeche haben, mit dessen Hilfe sie die Signale der Knochenmarkszellen empfangen koennen."

Die Forscher fanden jedoch heraus, dass nur eine kleine Zahl der menschlichen Stammzellen den CXCR4-Rezeptor an ihrer Oberflaeche aufweisen, was erklaert, warum bei einer Transplantationletztlich so wenige Stammzellen im Knochenmark landen - im Normalfall verfuegen Patienten am Ende ueber etwa 10 Prozent der Menge an Stammzellen, die ein gesunder Mensch hat. In der Vergangenheit wurde diese niedrige UEbertragungsrate der zu schnellen Differenzierung der Stammzellen zugeschrieben. Dieser Theorie zufolge verschwanden Stammzellen, sobald sie den Markraum erreicht hatten, weil sie, anstatt sich selbst zu erneuern, schnell zu den verschiedenen Arten von Blutzellen ausreiften. Die neue Studie legt jedoch nahe, dass Stammzellen auch verschwinden koennten, weil ihnen der CXCR4-Rezeptor fehlt und sie deshalb nicht ins Knochenmark gelangen.

BEHANDLUNG DER ZELLEN VERSPRICHT VERBESSERTE MIGRATION

Die Forscher konnten ausserdem nachweisen, dass die Mehrheit menschlicher Stammzellen, die nicht den CXCR4-Rezeptor an der Oberflaeche aufweisen, dennoch ueber die Anlage dazu verfuegen. Eine Behandlung der Stammzellen vor der Transplantation in Reagenzglaesern mit natuerlichen Wachstumsfaktoren, die zur Expression des CXCR4-Rezeptors anregten, befaehigte die Zellen letztlendlich, zur taeglichen Blutbildung beizutragen. In der Studie des Weizmann Instituts verbesserte diese Technik die Zahl der erfolgreich uebertragenen, funktionierenden menschlichen Stammzellen von 25 Prozent auf ueber 90 Prozent.

In der Zukunft koennte man moeglicherweise den Erfolg einer Knochenmarkstransplantation vorhersagen, indem man den Anteil der Stammzellen des Patienten misst, die den CXCR4-Rezeptor exprimieren. Dieser Anteil ist sehr unterschiedlich. Darueber hinaus koennte man vor der UEbertragung eine Vorauswahl jener Stammzellen treffen, die ueber den CXCR4-Rezeptor verfuegen, oder die Stammzellen so behandeln, dass moeglichst alle den Rezeptor aufweisen. Diese Massnahmen koennten den Anteil der Stammzellen, die in das Knochenmark des Patienten transplantiert werden, deutlich erhoehen und die Erfolgsquote dieser Behandlung verbessern. Klinische Tests mit der Methode werden derzeit erwogen.

Die Studie koennte mit einer von Dr. Lapidot und seinen Kollegen entwickelten Versuchsanordnung durchgefuehrt werden. Sie ueberwindet die Hauptschwierigkeit bei der Untersuchung menschlicher Stammzellen - die Tatsache, dass sie in einem Reagenzglas schnell zu Blutzellen heranreifen und dann verschwinden. Das Team von Lapidot entwickelte eine Moeglichkeit, menschliche Stammzellen zu untersuchen, indem sie in Maeuse mit unterdruecktem Immunsystem transplantiert werden - Maeuse also, die fremde Zellen nicht abstossen. Mit Hilfe dieses Tiermodells koennte die Forschung zu verbesserten Behandlungsmethoden fuer Leukaemie und andere Krankheiten gelangen.

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern und AErzten vom Hadassah-Universitaetskrankenhaus in Jerusalem, dem Kaplan-Krankenhaus in Rehovot und dem Sourasky-Krankenhaus in Tel Aviv durchgefuehrt, sowie in Zusammenarbeit mit dem Jackson Laboratory von Bar Harbor, Maine, USA.

Yeda Research and Development Co. Ltd., die fuer Technologietransfer zustaendige Firma des Weizmann Instituts, hat fuer die Ergebnisse des Teams von Lapidot einen Patentantrag gestellt.

Dr. Lapidot ist Inhaber des Pauline-Recanati-Foerder-Lehrstuhls fuer Immunologie. Die Studie wurde mit Mitteln der Israelischen Akademie der Natur- und Geisteswissenschaften, des Israelischen Krebsforschungsfonds, der bundesdeutschen Minerva-Stiftung, des Balfour-Pelsner- Knochenmarkskrebs-Forschungsfonds und des israelischen Wissenschaftsministeriums gefoerdert.

Das Weizmann-Institut ist ein bedeutendes Zentrum fuer wissenschaftliche Forschung und Hochschulstudien in Rehovot, Israel. Die 2400 Wissenschaftler, Studenten und anderen Mitarbeiter des Instituts betreiben ueber 1,000 Forschungsprojekte, die das gesamte Spektrum der heutigen Wissenschaft abdecken.

NEWS RELEASE ISSUED BY SCIENCE FOLLOWS

Improving Bone Marrow Transplant Success: Peled et al. have identified a key factor in the success of bone marrow transplants in mice. The authors began with human stem cells from the bone marrow, which produce all necessary blood cells throughout an organism's lifetime. When these stem cells are transplanted into the bloodstream of another organism, they somehow home in on the bone marrow and, once relocated, begin to repopulate their new surroundings with blood cells. Molecules called chemokines (which are best known for attracting white blood cells to sites of inflammation) are thought to play a role in this process, but until now researchers were not sure how. The authors identified the chemokine "SDF-1," and its receptor, "CXCR4," as critical to the stem cell's ability to successfully engraft and thrive after being transplanted into mice. When the authors blocked the CXCR4 receptors on the stem cells, the engraftment was prevented. On the other hand, stem cells with an increased number of CXCR4 receptors engrafted more successfully than usual. Thus, increasing CXCR4 expression on stem cells may be useful in clinical transplantation.

Luba Vikhanski

haGalil onLine - Freitag 05-03-99